L'utero è un organo cavo della dimensioni di una grande pera a forma triangolare con base verso l'alto ed ubicata al centro della pelvi. Esso è un organo cavo costituito da una muscolatura liscia a tre strati ( simile  per tipologia di muscolo a quella di altri organi cavi quali lo intestino, il cuore, la vescica, lo stomaco ecc) ha una porzione stretta , la cervice che protude in vagina, attraversata da un canale, il canale cervicale, che da continuità tra cavità uterina e vagina, e due condotti sottili, le due tube di Falloppio, che mettono in comunicazione la cavità uterina  stessa nella sua parte più alta, con  con la porzione pelvica della cavità addominale, proprio in stretta contiguità spaziale con le ovaie. L'utero ha una sua propria funzione contrattile che determina lo spostamento del suo contenuto in cavità uterina : spematozoi, ovociti, sangue e cellule endometriali durante la mestruazione. Questa contrattilità di tipo peristaltico è simile a quella nell'intestino che fa avanzare il bolo alimentare ma ha profili di forza e verso di propulsione variabili durante il ciclo mestruale rispondendo in modo evidente alla produzione degli ormoni ovarici durante lo stesso ciclo mestruale. Durante la fase mestruale lamaggior parte delle donne ha una propulsione che porta la mestruazione dal fondo alla cervice mentre una parte minore ne ha una che porta la mestruazione e l'endometrio di sfaldamento dall'utero alla cavità pelvica attraverso le tube.

Le ovaie sono sono due piccole ghiandole delle dimensioni di una noce che sicollocano lateralmente all'utero in stretta contiguità con la porzione terminale delle tube, le fimbrie. Le ovaie hanno la funzione di produrre ormoni ed ovociti(uova)che cadendo nelle fimbrie delle tube vengono raccolte ed avviate all'interno dei condotti delle tube stesse dove per un complesso e sofisticato movimento di fini ciglia che rivestono le tube unitamente ad un movimento di tipo peristaltico che l'utero nelle sue porzioni del corpo e delle tube esercitano, si avviano all'incontro con gli spermatozoi, alla loro fecondazione ed allo sviluppo di embrioni che di lì a 3-6 gg trovano le condizioni per impiantarsi nell'endometrio uterino.

Gli estrogeni ed il progesterone sono gli ormoni ovarici determinanti del ciclo mestruale. Durante la prima fase dei primi 14 giorni di un ciclo regolare di 28 giorni, meglio noti come fase follicolare ( perchè matura il follicolo ovarico che contiene l'ovocita da espellere) o come fase proliferativa ( perché gli estrogeni determinano la proliferazione delle cellule dell'endometrio), gli estrogeni hanno una funzione dominante. Durante questa fase l'ovocita contenuto in un follicolo ripieno di fluido va incontro a maturazione. Durante la maturazione del follicolo l'ovaio produce una quantità crescente di estrogeni che immessa nel sangue determina nell'utero uno sviluppo proliferativo (crescita) dell'endometrio . La seconda fase del ciclo inizia con la rottura del follicolo precedentemente maturato e con il relativo rilascio dell'ovocita maturo nelle tube di Falloppio. Il follicolo, ora svuotato, diviene corpo luteo che produce grandi quantità di progesterone e di estrogeni; il progesterone così prodotto determina sull'utero una serie di effetti tutti finalizzati all'impianto dell'embrione ed all'inizio della gravidanza, quali le modificazioni dell'endometrio ed una quiescenza della sua contrattilità si da consentire all'embrione di conseguire i delicati processi  del suo impianto.

Se la gravidanza non inizia l'endometrio si sfalda e, per il tipo di contrattilità uterina che caratterizza questa fase, viene espulso per via vaginale sotto forma di sangue e cellule endometriali aggregate in frammenti ancora funzionali. Durante questo sfaldamento che precederà la sua ricostituzione circamensile vengono prodotte alcune sostanze chiamate prostaglandine che stimoano la contrattilità uterina e che sono le principali artefici dei dolori crampiformi che si accompagnano sovente alla mestruazione. Quando l'eccitazione del muscolo uterino produce contrazioni retrograde l'endometrio esce in parte attraverso le tube nell'addome generando irritazione pelvica e dolore spesso incoercibile. Attraverso questo difetto di contrazione si genera, secondo molti autorevoli scienziati, l'impiantoectopico dell'endometrio, l'endometriosi pelvica.

La ricca letteratura degli ultimi decenni è largamente dominata dalla discussione sul ruolo dell'impianto nella pelvi di cellule endometriali che flussano nell'addome per mestruazione retrograda , dalla metaplasia che vorrebbe differenziazioni improvvise di cellule indifferenziate presenti nel foglietto che riveste la cavità pelvica ( peritoneo) in cellule endometriali  e dai residui mulleriani ( strutture che nel processo di sviluppo e differenziazione degli embrioni sono già destinate a formare l'endometrio ) nella patogenesi della malattia endometriosica.

Alcune altre ricerche di base hanno focalizzato l'attenzione, ad esempio, sulla descrizione della cisti ovarica endometriosica dopo dissezione completa dell'ovaio.

La maggior parte delle cisti endometriosiche, infatti, sarebbe rappresentata dapseudocisti formate dall'inversione della corticale ovarica che successivamente si chiude su se stessa per fenomeni aderenziali.

L'analisi con microscopio elettronico delle lesioni endometriosiche peritoneali ha dimostrato come alcune di queste lesioni non siano identificabili alla laparoscopiaed altre (come le cisti sottoperitoneali o formazioni polipoidi) risultinofrequentemente misconosciute dal momento che non presentano il classico aspetto emorragico e fibrotico.

Altri studi, invece, hanno cercato di correlare dettagliatamente aspettolaparoscopico ed aspetto microscopico delle lesioni. La proliferazione e la trasformazione cistica delle ghiandole produrrebbero delle papule; la successiva crescita polipoide porterebbe invece alla formazione di vescicole all'inizio sierose esuccessivamente emorragiche.

Dal momento che qualsiasi ghiandola di un focus endometriosico è in grado di andare incontro a questa evoluzione, le lesioni appaiono sulla superficie peritoneale come una proliferazione con diverse sfumature di colori :rosate, blue, marroni, trasparenti.

Al fine di comprendere profondamente i diversi aspetti etiopatogenetici ed evolutivi della malattia endometriosica occorre distinguere due tipi diversi di lesioniendometriosiche attive: lesioni "aperte" e lesioni "incapsulate".

Le lesioni "aperte" hanno un epitelio di superficie ed evolvono come endometrio di superficie (con necrosi dei vasi ed emorragia alla fine del ciclo mestruale). Queste lesioni sono classicamente associate a reazioni infiammatorie, formazione diaderenze e ad ematomi.

Le lesioni "incapsulate" si comportano come endometrio dello strato basale, con risposta secretoria e pseudodeciduale ma senza sanguinamento alla fine del ciclo mestruale. Queste lesioni sono associate più frequentemente a vasocongestione e a dolore pelvico profondo.

Esistono almeno undici teorie sulla istogenesi dell'endometriosi; verranno ora ricordate alcune tra le più importanti:

         1) teoria embrionaria.

L'endometrio ectopico deriverebbe da residui cellulari embrionari di originemulleriana (e/o dalle cellule residue del dotto di Wolf). Questa teoria èattualmente poco seguita dal momento che è stato anche dimostrato che la localizzazione delle lesioni endometriosiche non corrisponde alla situazione delle strutture embrionarie mulleriane.

         2) teoria del trapianto per "mestruazione retrograda".

Il sangue mestruale contiene delle cellule endometriali  che vengono ritrovate a livello del liquido peritoneale e del cavo del Douglas. In condizioni sperimentali è possibile allestire colture di cellule endometriali vitali dopo il reflusso del sangue mestruale attraverso le tube. Ciò spiegherebbe la maggior frequenza dellelocalizzazioni ovariche e di quelle sui legamenti uterosacrali dal momento che queste sedi sono le prime,  per contiguità spaziale con le tube, ad essere colpite dal reflusso ematico mestruale. La più recente letteratura che ha posto la sua attenzione su due punti fondamentali della etiopatogenesi della malattia, la contrattilità uterina abnorme e la presenza di cellule endometriali capaci di impianto riscontrate nelle donne portatrici della malattia  in corso di mestruazioni; queste recenti attenzioni hanno avvalorato l'ipotesi etiopatogenetica della mestruazione retrograda a discapito delle altre.

         3) teoria "metastatica vascolare o linfatica".

Le localizzazioni a distanza come quella polmonare oppure pleurica verrebberospiegate dal trasporto metastatico di cellule endometriali attraverso il sangue arterioso, venoso o la circolazione linfatica. Tutti gli organi, quindi, potrebbero in teoria essere interessati da localizzazioni endometriosiche.Questa teoria potrebbe spiegare la frequenza delle localizzazioni a livello delle cicatrici laparotomiche in seguito all'arresto della progressione degli elementi endometriali.

         4) teoria "metaplasica".

L'epitelio della cavità celomatica in seguito a fenomeni irritativi, infettivi, tossici, ormonali, o altro andrebbe incontro a metaplasia endometriale. Infatti alcuni autori hanno dimostrato che il mesotelio germinativo dell'ovaio e dell'endometriopresentano una similitudine strutturale. A livello della tuba, inoltre, l'endometrio si svilupperebbe a partire dal blastema mulleriano.

         5) teorie miste

Nel tentativo di proporre una spiegazione razionale per tutte le localizzazioniendometriosiche, sono state associate varie ipotesi relative alla storia naturale dell'endometriosi.

Oltre a queste teorie sulla istogenesi, altri fattori eziologici vanno menzionati. Particolari malformazioni anatomiche della pelvi giocherebbero, secondo alcuni autori, un ruolo importante nella determinazione della malattia. Inoltre, è stato ipotizzato che una deficienza del sistema immunitario oppure una inadeguatezza del sistema immunologico nel processo di "ricognizione" delle cellule endometrialiectopiche siano alla base dello sviluppo e dell mantenimento di questamalattia.Inoltre, è possibile che una insufficienza o alterazione del sistema immunitario unitamente ad una elevata frequenza di mestruazioni retrograde rappresentino un'unica causa eziologica . Anche la frequenza della comparsa della malattia nello stesso albero genealogico parrebbe essere correlata a fattori genetici di predisposizione immunitaria alla malattia.Secondo altri autori in pazienti con endometriosi vi sarebbe una caduta dell'attività dei leucociti NK (Natural KillerCells). La possibilità di una tendenza alla familiarità della malattia endometriosicasarebbe imputabile alla possibile relazione con particolari antigeni del sistema HLA

Il rischio di avere l'endometriosi è di circa il 7% se sono affetti i familiari di primo grado.

Resta infine da chiarire se l'alterato "pattern" della contrattilità uterina delle portatrici della malattia che determina l'endometriosi attraverso l'espulsionetubarica di gettoni endometriali sia o meno parte di una patologia primitiva delle muscolature lisce, forse di origine genetica.

Le sedi ectopiche dell'endometrio (nedometriosi) risultano preferenzialmente l'ovaio e il peritoneo pelvico, in modo particolare i legamenti utero-sacrali e il foglietto posteriore dei legamenti larghi. L'endometriosi può, comunque, localizzarsi in qualsiasi punto della pelvi ed anche di tutto l'organismo.

In base alle diverse localizzazioni si possono distinguere:

-foci intraperitoneali con interessamento (in ordine di frequenza decrescente) di: ovaie, legamenti utero-sacrali, cavo del Douglas, legamenti larghi, tube,   peritoneo pelvico, , vescica, retto-sigma.

-foci extraperitoneali:collo uterino, vagina, setto retto-vaginale, vulva, perineo, cicatrici laparotomiche.

Quando le localizzazioni ovariche generano cisti il loro contenuto appare brunastro e costituito da cellule endometriali e sangue semicoaugulato con depositi ferrosi (emosiderina) spesso solidi, Gli impianti invece  offrono varie tipologie macroscopiche da aspetti blu, brunastri o trasparenti in rapporto al loro stato funzionale reattivo alla produzione ormonale cui sono sensibili. Vale la pena qui ricordare come i vari trattamenti medici utilizzati in passato prima degli approcci chirurgici causando una quiescenza della funzione ovarica  determinavano quadri di focolai di endometriosi di aspetto sottile filmico e trasparente che potevano sfuggire ad un esame ispettivo laparoscopico . Il principio terapeutico era tuttavia debole ed i risultati apparenti ed illusori, infatti analogamente all'endometriouterino che diveniva sottile come in epoca postmenopausale i focolai endometriosivenivano misconosciuti all'osservazione laparoscopica perché trasparenti ed interpretati come regressione della malattia mentre invece erano solo quiescenti e, analogamente all'endometrio di una donna in menopausa che intraprende terapie ormonali sostitutive, in un solo ciclo ovarico , riprendevano il loro aspetto originario e la loro attività.

• La dismenorrea ( o dolori crampiformi che occorrono durante la mestruazione ) . Esiste una dismenorrea primaria che si determina durante i primi anni postmenarcali ( dopo le prime mestruazioni) , si riduce con l'età e dopo la gravidanza e generalmente non è correlata con l'endometriosi: La dismenorrea secondaria invece si manifesta in età riproduttiva più avanzata , aumenta di intensità negli anni, e va interpretata come un segno della malattia endometriosica. I crampi  mestruali sembrano imputabili al rilascio delle prostaglandine dall'endometrio con la mestruazione. Anche gli impiantiendometriosici in addome producono questo ormone amplificando il dolore. L'entità del dolore non è correlato all'estensione della malattia: endometriosilievi possono generare dolori inaccettabili e viceversa endometriosi severe possono non determinare che modeste sintomatologie dolorose. I presidi terapeutici per il controllo del dolore sono abbastanza efficaci . Le pillolecontraccettive mediante il blocco della ovulazione e gli inbitori delleprostaglandine 
  ( Ibuprofen, naproxen, ed aspirina ) possono far recedere la sintomatologia dolorosa ma nulla possono invece sulla malattia e sulla sua progressione. 
  
  
• La dispareunia ( o dolori che compaiono durante i rapporti sessuali). La distensione della vagina con i rapporti determina spesso dolore perché mette in tensione i ligamenti uterosacrali che sono spesso sede di impianti o noduli così come il terzo superiore della vagina.
  
  
• Il sanguinamento uterino abnorme si ritrova spesso in associazione con l'endometriosi ma il nesso causale non è interamente chiarito.
  
  
• La sterilità e l'abortività spontanea e ricorrente. La sterilità si produce mediante aderenze pelviche che ostruiscono le tube o "sequestrano le ovaie" dalla loro possibilità di lasciare cadere le uova con l'ovulazione nelle tube perché restano intrappolate da veli che le avvolgono (aderenze). Un altro meccanismo ipotizzato è determinato dalla presenza nella pelvi di figure cellulari proprie della infiammazione che, analogamente a quelle cellule "spazzino" presenti nel polmone, determinano la distruzione degli ovociti o degli spermatozoi. L'abortività spontanea e forse ricorrente sarebbe imputabile alla alterazione della contrattilità uterina di queste donne e, forse, alle peculiari condizioni immunitarie delle stesse.   L'evidenza delprosieguo del rischio di abortività nelle donne trattate chirurgicamente perendometriosi può trovare ragioni nella endometriosi intesa come epifenomeno di una malattia primaria del muscolo uterino o nella presenza di sostanzeembriotossiche in cavità pelvica ( sistema immunocompetente?).

La diagnosi di endometriosi si può avviare con il solo esame obiettivo ed una attenta anamnesi. Comunque la diagnosi di presunzione può essere sufficiente nella gestione clinica del problema dolore ma non può essere mai sufficiente nella diagnosi e nel piano terapeutico del problema sterilità che spesso l'accompagna.

• L'esame obiettivo pelvico ( o visita ginecologica per via vaginale con palpazione bimanuale delle strutture pelviche). La palpazione bimanualedell'addome e dei genitali è uno strumento di grande utilità. Noduli palpabili, impianti in vagina, restrizioni parziali del canale vaginale sono spesso percepibili e di grande utilità.

• La laparoscopia che è l'unico esame che consente, nella maggior parte di queste donne, una diagnosi di certezza e non di presunzione. Essa si avvale di strumenti ottici che vengono inseriti in corso di anestesia generale in sede paraombelicale. L'osservazione con l'aiuto di strumenti operativi in ogni sede di possibile di impianto può essere la premessa alla loro exeresi ( ablazione)chirurugica con esame istologico del campione prelevato. L'esame diagnostico diviene poi nel corso dell'esame un trattameto della malattia rimuovendo tutti gli impianti ed i noduli e proseguendo con la valutazione della pervietà tubarica per stabilire il potenziale di fertilità spontanea o quella che potrebbe far seguito a trattamenti di procreazione medicalmente assistita . L'endometriosi e la sua estensione ha diverse classificazioni a punteggio tra cui quella della American Society for Reproduction che propone quattro stadi progressivi della malattia correlati alla sua prognosi di fertilità.

• Altre procedure diagnostiche strumentali  ( Ecografia, Tomografia Computerizzata , Risonanza Magnetica Nucleare) Vengono raramente impiegate per definire meglio l'estensione della malattia in particolare gli accessi retroperitoneali od annessiali, ma non sono l'esame golden standard per la malattia.

La determinazione dei valori sierici( nel sangue) del CA125; quest'ultimo non va considerato un marker della malattia perché si innalza anche in altre condizioni di altra patologia ( tumori, cisti ovariche, mestruazione, infezioni pelviche), esso inoltre offre una variabilità interlaboratorio troppo elevata, tuttavia può essere considerato un "puntatore" delle attenzioni cliniche per avviare una diagnosi con altri approcci specifici.

Il trattamento della malattia è altamente discrezionale per gli scarsi risultati permanenti che producono e per l'elevato numero di recidive che si osservano con ogni trattamento. Anche l'evoluzione è molto bizzarra tra donna e donna. Molti medici ritengono che la gravidanza sia utile per la regressione del dolore ( la soglia di percezione del dolore sembra alzarsi dopo una  gravidanza anche a parità di stimolo) ed inoltre la grande quantità di progesterone prodotta sembrerebbe essere curativa sui foci endometriosici.

• La medicalizzazione ormonale: il goal di questa terapia è quello di stabilire una condizione ormonale simile alla condizione della gravidanza od a quelladella post-menopausa. Efficace per il dolore, poco o nulla efficace sulla regressione delle malattia.

• I contraccettivi: Non c'è prova che curino la malattia. Sono abbastanza efficaci nella riduzione del dolore ma il loro uso ideale dovrebbe essere non-stop evitando la mestruazione e per questo sarebbero necessarie dosi crescenti di contenuti ormonali con i rischi tromboembolici ed i sintomi soggettivi sgradevoli che ne conseguono.

• Il Danazol ( o Danatrol): Un progestinico derivato dal testosterone ( androgeno) che produce una pseudomenopausa provvedendo a ridurre l'apporto degli ormoni ovarici sugli impianti endometriosici inoltre esercita un effetto diretto su questi, di tipo antiproliferativo. E' il trattamentofarmacologico più efficace ma gli effetti nel tempo sono anche qui scarsi. Inoltre gli effetti collaterali sono spesso francamente vissuti male dalle donne.

• Gli analoghi del GnRH ( GnRHa): Introducono una condizione dipseudomenopausa reversibile come il farmaco di cui sopra . Molto efficaci nella sospensione del dolore, con scarsi effetti collaterali, sono però inefficaci nella cura della malattia ( intendendo con questo regressione completa e permanente della malattia alla loro sospensione) Non si  possono usare per periodi superiori ai 6-12 mesi a seconda degli autori.

• I progestinici. Vedi uso del danazol qui sopra.

• La chirurgia: E' il trattamento di elezione ma le recidive sono francamente eccessive (20%-60%) anche dopo i trattamenti chirurgici laparoscopici elaparotomici.

• La gravidanza: Utile nella regressione della malattia e del dolore.

• Le implicazioni psicologiche. Frequenti le depressioni per la ricorrenza delsintoma dolore e per la determinazione di ipofertilità o di sterilità. E' utile un supporto terapeutico in questo senso per molte portatrici della malattia.

Conclusioni: L'endometriosi è una malattia che affligge milioni di donne nel mondo. Le sue manifestazioni più evidenti sono la compromissione della fertilità ed il dolore mestruale che, con gradi diversi,  squalifica la qualità della vita delle donne. E' una malattia che determina un grande coinvolgimento psichico. E' pertanto di fondamentale importanza la scelta di un medico esperto nella sua gestione per stabilire la migliore strategia possibile per qualificare la propria vita di relazione e la propria vita riproduttiva. Il successo della personalizzazione dei trattamenti più appropriati è  funzione di questa  scelta .

Produzione di linee guida per il trattamento della malattia endometriosicapelvica

Gruppo Italiano di Studio sull'Endometriosi (GISE)*

Negli ultimi anni la produzione di linee guida è diventata in medicina una attività sempre più diffusa. L'obiettivo dichiarato è quello di favorire l'applicazione da parte dei medici di comportamenti comuni basati su criteri di efficacia ed efficienza.Malgrado il vasto dibattito e le critiche relative alla produzione e utilizzo delle linee guida sia sempre molto vivace, senza dubbio esse rappresentano un momento di sintesi delle conoscenze in una situazione caratterizzate dalla continua produzione di nuovi studi spesso tra loro contrapposti nei risultati.

II Gruppo GISE in Italia ha rappresentato negli ultimi dieci anni il gruppo collaborativi più attivo nello studio della endometriosi. Si è quindi considerato interessante proporre ai centri che hanno partecipato in questi anni al GISE di lavorare insieme sulla produzione di linee guida italiane sul trattamento dell'endometriosi.

Tale iniziativa può rappresentare una occasione di discussione comune, ed un momento di riflessione per ipotizzare nei prossimi anni nuove attività di ricerca per il gruppo, identificando i punti ben definiti e quelli ancora aperti nel trattamento dell'endometriosi. Va al proposito ricordato che non sono state prodotte, ad oggi, da parte delle Società Scientifiche italiane Linee Guida relative al trattamento delle endometriosi.

METODI

II metodo usato è stato messo a punto da ricercatori della RAND (California, USA) nella seconda metà degli anni Settanta¹. Esso è stato sviluppato per permettere una valutazione dettagliata della appropriatezza dell'uso di procedure medico-chirurgiche. Operativamente, il metodo si basa sulla applicazione della classica tecnica Delphi (parzialmente modificata) per ottenere un consenso tra gruppi (panel) di esperti che vengono chiamati a definire le aree di uso appropriato di una procedura, facendo riferimento ad una serie di specifiche categorie di pazienti descritti in altrettanti "scenari clinici".

La prima fase ha previsto una revisione della letteratura scientifica del settore che è stata inviata a tutti i mèmbri del panel come riferimento in caso di incertezza sulla scelta dei trattamenti. La seconda fase ha previsto la costruzione degli "scenari clinici". L'uso di una serie di scenari clinici è la caratteristica principale del metodo RAND. Si tratta di una serie di descrizioni dettagliate di specifiche tipologie di pazienti, per ciascuna delle quali viene esplicitamente richiesto un giudizio sullaappropriatezza o meno dell'uso di un determinato trattamento.

Gli scenari, che mirano a rappresentare il più possibile fedelmente un paziente "reale",

derivano dalla combinazione di quei fattori che sono ritenuti importanti per decidere se utilizzare un determinato trattamento.

La Tabella 1 elenca le caratteristiche considerate nella costruzione degli scenari per le tre categorie di pazienti considerate: -pazienti con endometriosi ed infertilità (1° gruppo) o dolore (2° gruppo) come sintomo principale, o con malattiaasintomatica (3°gruppo).

L'insieme degli scenari ottenuti è stato inviato ai mèmbri del panel che, in base alla procedura più avanti descritta, hanno espresso il proprio giudizio di appropriatezzasu ognuno di essi (si veda la Figura 1 per un esempio). Individualmente ogni partecipante ha attribuito un giudizio di appropriatezza per i vari trattamenti considerati: terapia chirurgica conservativa e

demolitiva, terapia medica specifica (ossia trattamento con GnRHa, o danazolo ogestrinone) e sintomatica (trattamento con progestinici o contraccettivi orali o FANS)). Per ogni scenario ogni membro del panel doveva esprimere un giudizio su una scala da 1 a 9, ove 1 = sicuramente  inappropriato,  9  =  sicuramente appropriato, 5 = incerto. Valori intermedi corrispondevano a differenti modulazioni rispettivamente del giudizio di inappropriatezza, di incertezza, e di appropriatezza.

Nel valutare ogni singola indicazione, ogni membro del panel ha fatto riferimento sia alla propria esperienza e giudizio clinico, sia alle evidenze scientifiche disponibili. Dopo che ciascun partecipante ha, individualmente, portato a termine la valutazione degli scenari, questi sono stati sottoposti ad una prima analisi. Ogni membro del panel ha ricevuto un report in cui sono illustrati i risultati della prima valutazione, scenario per scenario. Il report era strutturato in modo tale da consentire a ciascun partecipante di confrontare il proprio giudizio su ogni scenario con quello dato dagli altri esponenti del gruppo e con il giudizio medio espresso dal gruppo nel suo insieme, mantenendo però la reciproca segretezza rispetto alla valutazione espressa da ciascuna componente del panel. Questo facilita l'identificazione delle aree (scenari) per le quali sono emerse delle divergenze. I partecipanti hanno quindi compiuto una seconda valutazione degli scenari clinici secondo le stesse modalità utilizzate in precedenza.

In questo articolo vengono presentati i risultati dell'analisi finale che consente di definire quali siano le indicazioni cliniche in cui, secondo il giudizio degli esperti mèmbri del panel, l'uso del trattamento deve considerarsi appropriato, inappropriato od incerto. Nelle tabelle vengono presentati gli score mediani per ogni scenario proposto. Vengono giudicati "in accordo" gli scenari in cui, dopo aver escluso dall'analisi i due giudizi estremi, tutti i rimanenti giudizi dei mèmbri del panel cadono in una qualunque delle tré "regioni" (tra 1 e 3 = inappropriato; tra 4 e 6 = incerto; tra 7 e 9 = appropriato) nelle quali la scala viene suddivisa.

In questo modo gli scenari vengono classificati in tré gruppi a seconda che l'accordo si verifichi su di una indicazione giudicata appropriata (tutti i giudizi sono compresi nel range 7-9); inappropriata (tutti i giudizi sono compresi nel range 1-3) oppure incerta (tutti i giudizi sono compresi nel range 4-6). Negli altri casi si parla di "disaccordo".

Al fine di presentare sistematicamente i risultati relativi alla analisi degli scenari (256 per il gruppo infertilità, 256 per il gruppo dolore e 64 per il gruppo pazientiasintomatiche) nel computo dello score mediano sono stati considerati assieme scenari simili. Non sono stati considerati gli scenari che rappresentavano condizioni epide-miologicamente poco frequenti. Per accordo tra i membri del panel gli scenari facevano riferimento a donne in età fertile con prima diagnosilaparoscopicamente o laparotomicamente confermata di malattia endometriosicapelvica.

RISULTATI

Hanno partecipato al progetto 13 panelists per il gruppo infertilità, 18 per il gruppo dolore e 20 per il gruppo pazienti asintomatiche. La Tabella 2 presenta il numero di scenari in cui vi è stato: accordo (sulla appropriatezza od inappropriatezza), disaccordo in relazione al gruppo sintomatologico ed al tipo di terapia. In nessunscenario si è raggiunto un accordo di incertezza. Un accordo si è osservato più frequentemente per gli scenari relativi alla terapia chirurgica

rispetto alla terapia medica. Ad esempio un accordo sull'uso di terapia medicaspecifica si è osservato in solo 5 scenari nelle pazienti con sintomo principale infertilità, in nessuno nelle pazienti con sintomo dolore o con nessun sintomo. Qui di seguito vengono descritti i risultati in relazione a tre gruppi.

Paziente infertile

Le Tabelle 3 e 4 presentano i risultati relativi alla terapia chirurgica conservativa e medica specifica.

Si è osservato un generale accordo rispetto all'uso della chirurgia conservativa. Con riferimento all'uso della terapia medica specifica, i panelists hanno giudicato l'uso inappropriato in caso di malattia agli stadi I-II. Non vi era accordo formale nei casi di malattia agli stadi III-IV; i valori degli score mediani erano, tuttavia, in questi casi elevati, indicando chiaramente una tendenza all'uso della terapia medica specifica in caso di malattia avanzata indipendente dalla sede e dalla età delle pazienti. La presenza di fattori associati di infertilità o la disponibilità a tecniche di riproduzione assistita non influenzavano i giudizi dei mèmbri del panel.i

Paziente algica

La Tabella 5 presenta i risultati relativi alla terapia chirurgica conservativa. Si è avuto un giudizio di appropriatezza per la terapia chirurgia conservativa nelle pazienti algiche con malattia allo stadio III e IV indipendente dalla sede di malattia e dall'intensità della sintomatologia dolorosa. Vi era invece disaccordo sulla chirurgia conservativa in caso di malattia agli stadi I-II.

La chirurgia demolitiva è stata giudicata sempre inappropriata con l'eccezione delle donne con malattia ovarica o profonda allo stadio IV, desiderose di prole e dolore severo (dato non presentato in Tabella).

La Tabella 6 presenta i risultati relativi alla terapia medica specifica. Si è osservato un disaccordo tra i panelists sull'uso della terapia medica specifica in tutte le situazioni considerate. Va comunque osservato che gli score mediani dei giudizi sottolineano una chiara tendenza all'uso in caso di malattia avanzata.

Pazienti asintomatiche

La Tabella 7 presenta i risultati relativi alla terapia chirurgica conservativa in pazienti asintomatiche.

La terapia chirurgica è stata giudicata appropriata nelle pazienti con malattiaasintomatica allo stadio III e IV indipendente dalla sede della malattia stessa. Non vi è stato accordo sull' eseguire una terapia chirurgica conservativa in caso di malattia agli stadi I-II. La chirurgia demolitivi è stata sempre considerata inappropriata.

La Tabella 8 presenta i risultati relativi alla terapia medica specifica. Similmente a quanto osservato per le pazienti algiche i panelists erano in disaccordo sull'uso della terapia medica specifica, ma l'analisi dei valori mediani dei giudizi dei panelistssottolinea una generale tendenza all'uso della terapia medica negli stadi avanzati, indipendentemente dall'età della paziente.

CONCLUSIONI

II primo risultato che emerge da questa analisi è il generale accordo sia in termini di appropriatezza che di inappropriatezza sull'uso della terapia chirurgica conservativa e demolitiva, di contro ad una generale disaccordo sull'uso della terapia medica. Va tuttavia notato come si sia osservata una tendenza relativa sull'uso della terapia medica in molte situazioni, anche se non si è raggiunto un livello formale di accordo.

Il principale limite dell'analisi degli scenari è che esso ha considerato l'atto chirurgico e la terapia medica come trattamenti indipendenti. Ciascun membro del panel era chiamato a giudicare i singoli trattamenti e non la loro combinazione. Ciò può aver portato a privilegiare l'intervento chirurgico come più "radicale" rispetto alla terapia medica.

In generale tuttavia emergono con chiarezza alcuni punti importanti per il trattamento della malattia endometriosica, che possiamo così brevemente sintetizzare.

Nella paziente infertile:

(1)   La chirurgia conservativa è considerata appropriata in caso di malattia a qualunque stadio, in presenza di malattia ovarica, peritoneale, profonda odintrapelvica.

(2)   La terapia medica specifica è considerata non utile in caso di malattia negli stadi iniziali. In tutte le altre situazioni vi è formalmente disaccordo tra i mèmbri del panel, ma è emersa sostanzialmente una tendenza favorevole all'uso della terapia medica specifica.

(3)    La chirurgia demolitiva non è mai considerata appropriata.

Nella paziente algica:

(1)   La chirurgia conservativa è appropriata nelle pazienti con malattia allo stadio III e IV indipendentemente dalla sede della malattia ed intensità        del dolore.

(2)   La chirurgia demolitiva è appropriata nelle pazienti di età maggiore a 40 anni con malattia allo stadio IV ovarica o profonda.

(3)  Vi è disaccordo sull'uso della terapia medica specifica. In generale essa è consigliata negli stadi avanzati, ma non è considerata utile negli         stadi precoci.

Nella paziente asintomatica:

(1)   La chirurgia demolitiva è considerata sempre inappropriata.

(2)  La chirurgia conservativa è indicata nelle pazienti con età inferiore a 40 anni desiderose di prole o no e con malattia agli stadi III e IV.

(3)  Vi è disaccordo sull'uso della terapia medica specifica ma vi è una tendenza per un suo uso negli stadi avanzati.

Tali indicazioni generali di trattamento sono consistenti con le indicazioni del RoyalCollege Of Obstetricians and Gynaecologists² ed in qualche modo riflettono le incertezze scientifiche³.

Per esempio, incertezze sono emerse sull'uso della chirurgia in caso di pazientialgiche ai primi stati od asintomatiche. Per tali pazienti i dati della letteratura sonoestremamente limitati ed in disaccordo. In particolare con riferimento all'efficacia della terapia chirurgica sul dolore vi è un solo trial randomizzato pubblicato che ha mostrato un effetto della chirurgia ma che è stato soggetto a numerose critiche⁴. D'altra parte vi sono pochi dati sull'efficacia a lungo termine dei trattamentimedico-chirurgici nelle pazienti asintomatiche. I mèmbri del panel hanno espresso in generale un parere più chiaro rispetto all'uso della terapia chirurgica, malgrado i limitati dati a

disposizione sulla sua efficacia^5'6. In conclusione questa ampia indagine sulle opinioni degli esperti partecipanti al gruppo GISE offre alcune indicazioni chiare sull'uso della chirurgia nelle pazienti con endometriosi.

L'uso della terapia medica è suggerito nelle pazienti infertili ed algiche edasintomatiche agli stadi avanzati. La presente analisi ribadisce la necessità di meglio focalizzare l'uso della terapia medica nell'endometriosi, focalizzazione che si potrà avere solo attraverso l'attivazione di nuovi studi clinici controllati.

Adenomiosi: Endometrio che si stabilisce all'interno del muscolo uterino

Aderenze: tessuto cicatriziale che unisce organi o li separa alterandone spesso lefunzioni

Analoghi del GnRH: prodotti chimici di sintesi che mimano il Gonadotropin Rleasing hormone o ormone che rilascia le gonadotropine. La sua funzione è quella di portare ad una condizione di assenza completa della stimolazione ovarica alla produzione degli ormoni estrogeni e progesterone.Questo consente di sospendere lo stimolo estrogenico sugli impianti di endometriosi.

Biopsia: asportazione di una parte di tessuto per analisi istologiche.

Cervice: Tratto dell'utero che mette in comunicazione la sua cavità con la vagina.

Tomografia coputerizzata: esame radiologico che produce immagini tridimensionali ad alta definizione.

Corpo Luteo: formazione anellare giallastra che si forma dal follicolo dopo la sua rottura a metà ciclo e l'espulsione dell'ovocita. Produce nella seconda parte del ciclo grandi quantità di progesterone e di estrogeni.

Danazol (Danatrol): Un progestinico che deriva da un androgeno, il testosterone, e che determina la sospensione della ciclicità funzionale dell'ovaio ed una pseudomenopausa; inibisce la proliferazione dei foci endometriosici anche con un meccanismo diretto sul tessuto.

Dismenorrea : Dolore crampiforme che compare con la mestruazioe. Si divide in primaria quasi mai correlabile alla endometriosi ed in secondaria a quest'ultima correlata. L'epoca di comparsa e la sua evoluzione ne descrivono la natura.

Dispareunia: dolore prodotto dai rapporti sessuali sovente in rapporto allaendometriosi.

Endometrioma: Cisti ovarica endometrisica.

Endometrio: tessuto composto da cellule stromali ed epiteliali nonché da microvasi sanguigni normalmente presente a rivestimento della cavità uterina (eutopico) o, quando in altre sedi  (ectopico), caratteristico della endometriosi.

Follicolo: formazione sferica di dimensioni crescenti durante i primi 14 gironi del ciclo fino a tre centimetri costituita da una strato di cellule, un contenuto liquido ed un ovocita che alla rottura a metà ciclo fuoriescono.

Impianti: endoemtrio ectopico imiantato in isole di varie dimensioni in cavità addominale esternamente su tutte le superfici ivi contenute.

Laparoscopia: tecnica chirurgica che consente la visione mediante un ottica telescopica della cavità addominale mediante un piccolo pertugio solitamente creato vicino all'ombelico.

Laparoscopio: Strumento ottico che consente la visione della cavità addominale.

Ligamenti Uterosacrali: legamenti che tengono uniti l'utero al sacro; sono dule e siimpiantano nella prozione cervicale dell'utero.

Miometrio: muscolo uterino. Costituisce oltre il 90 % del peso dell'organo.

Menopausa reversibile. Condizione di quiescenza funzionale delle ovaie transitoria che consente di sospendere la produzione degli ormoni ovarici.

Noduli: Frammenti di endometrio penetrati sotto una superfice.

Ovaie: due ghiandole collocate ai lati dell'utero in stretta contiguità con le tube. Provvedono alla produzione ciclica di estrogeni e progesterone e di ovociti.

Ovocita: cellual gamete femminile immatura  che matura in uovo.

Progesterone: ormone prevalentemente ovarico che provvede ai fenomeni preparatori e di salvaguardia dell'avvio e della salvaguardia della gravidanza ai primissimi stadi.

Prostaglandine: sostanze prodotte anche dall'endometrio e dal miometrio uteriniche determina contrazioni crampiformi dell'utero generando dolore.

Pseudomenopausa: condizione di quiescenza della funzione delle ovie simile a quella della menopausa ma prodotta con metodi farmacologici.

Risonanza Magnetica Una procedura diagnostica per immagine che che si basa sull'assorbimento differenziale dei diversi tessuti di onde radio ad alta frequenza .

Tube di Falloppio: due condotti che lateralmente dal fondo dell'utero mettono in comunicazione la cavità uterina con la cavità pelvica; le uova transitano al suo interno per essere fecondate.

Utero: organo riproduttivo mascile composto da miometrio ( muscolo) ed endometrio. Si sviluppa enormemente durante la gravidanza.